MARTINEAU Joëlle 16 juin 1993 Etude de la fonction d'association, de sa
régulation et de son développement dans
l'autisme de l'enfant.
GARREAU Bernard 18 janvier 1994 Etude physiologique d'activités perceptives
dans les troubles du développement.
ADRIEN Jean-Louis 7 décembre 1994 Autisme de l'enfant, troubles de la
régulation de l'activité et du
développement cognitif et social.
LENOIR Pascal 8 décembre 1994 L'audition chez l'enfant autiste.
Etude clinique et électrophysiolo-
gique des fonctions de perception
et d'association transmodale.
BRUNEAU Nicole 12 décembre 1994 Etude de la perception auditive dans
l'autisme de l'enfant. Aspects neuro-
physiologiques et comportementaux.
ZILBOVICIUS Monica lerjuin 1995 Etude des mécanismes neurobiologiques
de l'autisme infantile par les méthodes
d'imagerie cérébrale.
ROUX Sylvie 17 juin 1995 Comportement autistique et activité
électrique cérébrale, Apport des analyses
descriptives multivariées.
GUERIN Pascaline 18 septembre 1995 Analyse fonctionnelle et biologique des
troubles du développement : Quelles
implications des systèmes dopaminergiques
centraux ?
MARTINEAU Joëlle
MEMBRES DU JURY:
G. LELORD, J. P. MUH, E. PIERROT-DESEILLIGNY, L. POURCELOT, R. VERLEY.
SUJET :
ETUDE DE LA FONCTION D'ASSOCIATION, DE SA REGULATION ET DE SON DEVELOPPEMENT DANS L'AUTISME DE L'ENFANT.
Soutenue le 16 juin 1993
RESUME:
Certains auteurs ont signalé, à côté de l'isolement et des troubles de la relation avec autrui qui caractérisent l'autisme de l'enfant, des troubles plus élémentaires portant notamment sur la difficulté de ces enfants à associer des stimulations de modalités sensorielles différentes.
Notre hypothèse est qu'il existe un trouble primaire de l'association dans l'autisme de l'enfant. Ce trouble est d'autant plus important que le syndrome autistique est marqué. Ce trouble peut être mis en évidence et évalué à l'aide de méthodes électrophysiologiques et constituer un marqueur privilégié du syndrome autistique. Il s'accompagne d'une perturbation de certains métabolites. Une étude approfondie de l'intensité et des modalités de ce trouble est indispensable si l'on veut confronter les résultats d'électrophysiologie, de neurophysiologie comportementale et cognitive et de biochimie.
Les méthodes utilisées sont d'électrophysiologie cérébrale (étude des réponses évoquées d'association cross-modale), de neurophysiologie comportementale et cognitive (échelles de comportement, tests) et de biochimie (dosages des catécholamines).
Après un rappel bibliographique des hypothèses actuelles de l'autisme et une description des sujets et des méthodes utilisées, cette hypothèse nous amène, en utilisant des techniques électrophysiologiques, à étudier la fonction d'association chez l'enfant normal et son évolution avec l'âge, à mettre en évidence le dysfonctionnement de l'association dans l'autisme et à analyser les mécanismes de ce dysfonctionnement de l'association. Elle nous amène également à mettre en relation les données électrophysiologiques ainsi recueillies et celles de neurophysiologie comportementale et cognitive, ainsi qu'à confronter nos observations électrophysiologiques et cliniques avec les données biochimiques dans la mesure où pour de nombreux auteurs, les systèmes catécholaminergiques participent à la régulation de l'association.
Cent soixante-cinq enfants autistiques, cent soixante enfants présentant un retard mental sans comportement autistique et cent trente-deux enfants témoins normaux ont participé aux différents protocoles.
Notre approche électrophysiologique pour étudier le déficit de l'association consiste à examiner les modifications des réponses évoquées auditives lorsque la stimulation auditive est suivie par une stimulation visuelle forte.
Un son faible provoque des réponses enregistrées au niveau des aires centrales. Lorsque le son est suivi d'une lumière, une réponse est enregistrée sur l'aire occipitale, juste après la stimulation sonore. Cette réponse témoigne de l'association cross-modale.
Chez l'enfant normal, l'augmentation d'amplitude du potentiel évoqué par le son couplé sur l'aire occipitale est observée dès l'âge de 2 ans. Les modifications deviennent de plus en plus nettes lorsque les enfants grandissent. Ces modifications réalisent chez l'enfant normal, un pattern caractérisé par une augmentation de l'amplitude des réponses au niveau de l'aire occipitale et de l'aire centrale. Ce pattern existe chez l'enfant autistique, mais est observé de façon inconstante.
En utilisant un calcul d'évaluation du rapport signal/bruit, des variations individuelles des capacités d'association ont été mises en évidence dans l'autisme. Les trois groupes d'enfants autistiques différenciés par leurs capacités d'association cross-modale présentent des profils cliniques différents.
Une échelle mise au point pour évaluer la réactivité fonctionnelle des enfants confirme que les enfants autistiques ne s'habituent pas à la répétition des stimulations et démontre que leurs réponses cross-modales sont irrégulières et traduisent une véritable incapacité à maintenir l'association.
L'étude des relations entre données électrophysiologiques et cliniques montre le lien entre les troubles des fonctions d'attention, de perception et d'association et les difficultés des enfants autistiques à maintenir l'association.
L'étude des relations entre données électrophysiologiques et neuropsychologiques (test d'association différée appelé également «permanence de l'objet») montre que la difficulté à maintenir une séquence d'actions, caractéristique des enfants autistiques, est en relation avec leur difficulté à constituer des associations cross-modales.
Le système dopaminergique a été exploré par les dosages urinaires de la dopamine, de l'HVA (acide homovanillique), du DOPAC, de la 3MT (3 méthoxytyramine), de la noradrénaline + adrénaline. Des différences sont observées pour tous ces dosages sauf pour le DOPAC entre les groupes étudiés (autistiques, retardés et normaux). Les influences des traitements et de l'âge ont été mises en évidence.
Des relations sont observées entre âge, données électrophysiologiques et biochimiques. Le trouble de l'association que nous avons objectivé, mesuré et pour lequel nous avons dissocié deux composants : la présence et la régularité, peut donc être utilisé comme un marqueur privilégié du syndrome autistique.
Ces résultats électrophysiologiques, neuropsychologiques et biologiques peuvent participer non seulement à l'individualisation de sous-groupes homogènes, mais aussi à la compréhension de certains mécanismes primaires et à leur éventuelle modification dans l'autisme de l'enfant.
GARREAU Bernard
MEMBRES DU JURY:
M. LE MOAL, G. LELORD, P. TANGUAY, Y. SAMSON, A. BERTHOZ, A. SYROTA,
L. POURCELOT.
SUJET:
ETUDE PHYSIOLOGIQUE D'ACTIVITES PERCEPTIVES DANS LES TROUBLES DU DEVELOPPEMENT.
Soutenue le 18 janvier 1994
RESUME:
L'autisme infantile est un trouble du développement caractérisé par un désordre des relations sociales, un trouble de la communication verbale et non verbale, par une incapacité à développer des relations avec l'environnement et des stéréotypies motrices. Les bases physiopathologiques de ce syndrome sont encore inconnues mais il parait évident qu'à la base de ce syndrome, existent des troubles de la perception et de la modulation des informations sensorielles. Les études électrophysiologiques ont largement contribué à l'étude de ces dysfonctionnements dans l'autisme. L'enregistrement des potentiels évoqués auditifs montre des réponses normales au niveau du tronc cérébral mais avec des modifications de latence. Des anomalies plus complexes ont été observées avec l'enregistrement des réponses corticales objectivant ainsi un trouble de la perception de la modulation et de l'association. Des méthodes d'imagerie cérébrale fonctionnelle utilisant soit la caméra à positrons ou la méthode SPECT offrent de larges possibilités pour étudier les bases physiopathologiques de l'autisme. En nous basant sur le récent développement de méthodes d'évaluation, nous avons effectué une évaluation clinique, mesuré l'EEG quantifié et les débits sanguins cérébraux régionaux chez l'enfant autiste dans deux conditions : au repos et pendant une stimulation auditive. Le but de cette recherche est d'objectiver un trouble de la réactivité perceptive chez ces enfants et de mettre en évidence différents modes de réactivité perceptive.
ADRIEN Jean Louis
MEMBRES DU JURY:
R. LECUYER, R. PERRON, G. LELORD, D. SAUVAGE, C. TOURRETTE
SUJET:
AUTISME DE L'ENFANT. TROUBLES DE LA REGULATION DE L'ACTIVITE ET DU DEVELOPPEMENT COGNITIF ET SOCIAL.
Soutenue le 7 décembre 1994.
RESUME:
L'autisme de l'enfant est un trouble global du développement qui se manifeste par un retrait social, des perturbations du comportement social et de grandes difficultés à accepter les changements. Les travaux psychologiques et neurophysiologiques récents soulignent des déficits multiples notamment ceux qui concernent l'attention conjointe, le partage émotionnel, l'imitation et l'association cross-modale. Nous développons la conception selon laquelle les déficiences de la mobilité cognitive et de la planification des conduites rendent compte de la pathologie autistique. Notre hypothèse est qu'il existe chez les jeunes enfants autistes un dysfonctionnement élémentaire de la capacité à régulier leur activité, qui est attesté par un développement cognitivo-social hétérogène.
La recherche porte sur 61 enfants présentant des troubles du développement (43 autistes, 18 retardés mentaux). L'évaluation est effectuée à l'aide d'instruments originaux (Grille de Régulation et Batterie dévaluation Cognitive et Sociale). L'analyse des données réalisée à l'aide de méthodes statistiques appropriées (analyse des correspondances et classification ascendante hiérarchique) aboutit à la constitution de trois sous-groupes cliniques d'enfants. Ces sous-groupes correspondent à des " constellations psychopathologiques ", définies par l'intensité des troubles de la régulation et par l'amplitude et la nature de l'hétérogénéité développementale. L'une des constellations caractérise essentiellement certains enfants autistes qui présentent une dysrégulation importante de leur activité, un développement sensori-moteur très hétérogène et des déficiences témoignant de troubles de la mentalisation, de la flexibilité et de la transaction émotionnelle.
LENOIR Pascal
MEMBRES DU JURY:
G. LELORD, J.F. ALLILAIRE, D. MARCELLI, M.C. MOUREN SIMEONI,
F. EL MASSIOUI.
SUJET:
L'AUDITION CHEZ L'ENFANT AUTISTE. ETUDE CLINIQUE ET ELECTROPHYSIOLOGIQUE DES FONCTIONS DE PERCEPTION ET D'ASSOCIATION TRANSMODALE.
Soutenue le 8 décembre 1994.
RESUME:
La réactivité anormale à des stimulations sensorielles diverses de l'environnement est bien connue des parents d'enfants autistes. Elle est pourtant encore ignorée des classifications nosographiques. De même l'association entre la sensorialité auditive et visuelle parait perturbée. Nous avons voulu démontrer la réalité et la spécificité des troubles de la réactivité auditive dans l'autisme en nous appuyant sur l'hypothèse neurophysiologique d'un trouble de la modulation sensorielle cérébrale.
La perception auditive et l'habituation ont été explorées chez 23 enfants autistes comparés à des enfants retardés et normaux avec une échelle quantitative (échelle de comportement auditif), un test expérimental (test de perception-habituation) et un protocole électrophysiologique de modulation des potentiels évoqués auditifs corticaux. Les résultats montrent des troubles importants dans la perception et l'habituation chez les autistes. On a pu mettre en évidence des sous-groupes d'autistes suivant des profils biocliniques. Ces données sont en faveur d'un trouble primaire de la modulation sensorielle cérébrale. L'association croisée auditivo-visuelle a été explorée chez le même échantillon d'enfants avec une échelle quantitative (échelle d'association croisée auditivo-visuelle), un test expérimental (test d'association croisée auditivo-visuelle) et un protocole électrophysiologique de couplage son lumière. Les résultats montrent que l'association est possible chez les autistes (sauf pour l'association visuo-verbale) mais elle est bizarre et variable dans le temps avec une fixité parfois excessive à long terme qui tranche avec un maintien insuffisant à la répétition. Cette capacité d'association même irrégulière rend possible des apprentissage.
Des applications pratiques pour les évaluations et les soins thérapeutiques sont proposées.
BRUNEAU Nicole
MEMBRES DU JURY:
G. LELORD, F. CLARAC, H. VAN ENGELAND, J. PERNIER, L. POURCELOT,
Y. SAMSON, RJ. VAN DER GAAG.
SUJET:
ETUDE DE LA PERCEPTION AUDITIVE DANS L'AUTISME DE L'ENFANT. ASPECTS NEUROPHYSIOLOGIQUES ET CONPORTEMENTAUX.
Soutenue le 12 décembre 1994.
RESUME:
Notre hypothèse de recherche considère que les troubles de la communication qui caractérisent l'autisme de l'enfant sont accompagnés et même précédés par des troubles des fonctions plus élémentaires et en particulier des fonctions sensorielles. La modalité auditive a été choisie car elle est très perturbée chez ces enfants parfois considérés comme sourds. Elle a été explorée par des méthodes neurophysiologiques (potentiels évoqués auditifs, réactivité circulatoire mesurée par Doppler transcrânien et par SPECT). Les résultats ont été confrontés aux données cliniques (réactions comportementales aux stimulations auditives; évaluation de la communication préverbale et verbale). L'étude électrophysiologique montre qu'au niveau cortical, les réponses obtenues chez l'enfant normal se caractérisent par une onde biphasique positive-négative qui culmine à 100- 160 ms au niveau temporal. Les enfants autistiques se différencient des enfants normaux principalement au niveau de ces réponses temporales qui sont d'amplitude plus faibles, notamment du côté gauche aux fortes intensités. Cette hyporéactivité gauche est également retrouvée par l'étude de la circulation cérébrale (Doppler et SPECT) lors d'activation par des stimulations auditives fortes. Les confrontations des données électrophysiologiques et cliniques montrent que l'amplitude des réponses temporales est 1 a plus faible chez les enfants caractérisés par une hyporéactivité au monde sonore et par des troubles graves dans le domaine de la communication verbale et non-verbale. Ces résultats permettent à la fois d'aborder les mécanismes sous-jacents aux troubles de la communication dans l'autisme et de préciser certaines approches thérapeutiques.
ZILBOVICIUS Monica
MEMBRES DU JURY:
D. WIDLOCHER, G. LELORD, A. ROTHENBERGER, G. SALAMON, G. RANCUREL,
A. SYROTA.
SUJET:
ETUDE DES MECANISMES NEUROBIOLOGIQUES DE L'AUTISME INFANTILE PAR LES METHODES D'IMAGERIE CEREBRALE.
Soutenue le 1er juin 1995.
RESUME:
L'autisme est un trouble précoce, global et sévère du développement de l'enfant. Il est actuellement considéré comme l'expression d'un dysfonctionnement cérébral, que nous cherchons à caractériser à l'aide de l'imagerie cérébrale fonctionnelle. Nous avons mesuré le débit sanguin cérébral (DSC) en tomographie monophotonique et nous avons obtenu les résultats suivants -. 1) Chez les enfants autistes de plus de 5 ans, le DSC est normal au repos. L'originalité de notre travail réside dans le nombre important d'enfants étudiés (21 autistes et 14 témoins), dans le choix d'une tranche d'âge réduite (5-11 ans), et dans l'âge apparié des sujets témoins. 2) Chez l'enfant autiste de plus de 5 ans, les stimulations auditives entraînent des réponses corticales anormales qui activent le cortex associatif postérieur droit alors que les enfants témoins activent le cortex associatif postérieur gauche. Ce résultat suggère une insuffisance du traitement hémisphérique gauche de l'information auditive chez les enfants autistes. Ceci pourrait être à la base des troubles d'acquisition du langage de l'autisme. 3) Chez 5 enfants autistes, le DSCR a été mesuré à deux étapes du développement - juste après la période qui correspond, à l'achèvement de la maturation du lobe frontal (2 à 4 ans), et trois ans plus tard. Nous avons montré que la phase initiale de maturation corticale était perturbée chez l'enfant autiste. Cette anomalie porte sur le cortex préfrontal qui chez les autistes jusqu'à l'âge de 3 à 4 ans garde le niveau de maturation métabolique semblable à celui d'un enfant témoin plus jeune. L'existence d'un délai de la maturation du lobe frontal dans la petite enfance semble fournir une base neurobiologique aux données cliniques et cognitives, qui suggèrent un développement retardé de cette structure chez les autistes. Ces résultats indiquent que l'autisme infantile s'accompagne d'une anomalie postnatale du développement du cortex cérébral et de ses systèmes activateurs.
ROUX Sylvie
MEMBRES DU JURY:
G. LELORD, M. OHAYON, J. PATY, M.C. MOUREN-SIMEONI, C. BARTHELEMY, J.P. ASSELIN DE BEAUVILLE.
SUJET:
COMPORTEMENT AUTISTIQUE ET ACTIVITE ELECTRIQUE CEREBRALE. APPORT DES ANALYSES DESCRIPTIVES MULTIVARIEES.
Soutenue le 17 juin 1995.
RESUME:
Les troubles globaux du développement, tels qu'ils sont définis dans la classification internationale des maladies mentales, se traduisent par des troubles majeurs et précoces de l'adaptation et de la communication avec autrui. L'autisme infantile est le plus typique et le plus précoce de ces troubles. Son origine multifactorielle est maintenant très largement admise et de nombreux auteurs soulignent son hétérogénéité. Les progrès pour l'identification et la compréhension de ce trouble global du développement supposent donc une approche multidimensionnelle et pluridisciplinaire des troubles.
C'est ainsi que nous avons choisi d'appliquer des méthodes d'analyses descriptives multivariées (analyse factorielle des correspondances et classification ascendante hiérarchique) sur un ensemble de données neurophysiologiques du comportement et de l'activité électrique cérébrale (potentiels évoqués auditifs) recueillies par les cliniciens et les biologistes.
L'étude de ces données neurophysiologiques nous permet d'identifier, d'une part de nouvelles dimensions comportementales, et d'autre part, de nouvelles dimensions électrocomportementales. Ces dimensions décrivent de nouveaux profils d'enfants au-delà de ceux proposés dans les classifications actuelles. Elles nous permettent d'apporter des éléments pour confirmer certaines observations du comportement comme certains résultats relatifs aux explorations électrophysiologiques.
Ce travail met en évidence l'intérêt d'une approche multidimensionnelle de l'autisme, mais aussi, de façon plus large, des troubles du développement chez l'enfant, Il est attendu que ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives physiopathologiques et thérapeutiques dans ce domaine de la psychiatrie du développement.
Notre démarche d'analyse multivariée nécessite le recueil systématique de l'ensemble des données neurophysiologiques. Cela nous a amené à constituer une base de données prospectives dans l'autisme de l'enfant, à l'usage des praticiens et des chercheurs. Nous proposons donc cet outil, véritable instrument de travail multidimensionnel et pluridisciplinaire pour une approche plus précise et pour une aide à la compréhension des troubles du développement chez l'enfant. P ALIGN="CENTER"> GUERIN Pascaline
MEMBRES DU JURY:
G. LELORD, C. BARTHELEMY, A. ROTHENBERGER, H. SIMON, S. DOLLFUS, J.P. MUH.
SUJET:
ANALYSE FONCTIONNELLE ET BIOLOGIQUE DES TROUBLES DU DEVELOPPEMENT : QUELLES IMPLICATIONS DES SYSTEMES DOPAMINERGIQUES CENTRAUX?
Soutenue le 18 septembre 1995.
RESUME.
Les troubles du développement, dont l'autisme infantile est le chef de file, se caractérisent par l'impossibilité de l'enfant à développer des moyens efficaces de communication et d'échanges avec son environnement, tant par le langage, que par le regard et les gestes. Touchant 4 à 5 enfants pour 10 000, l'autisme serait l'expression d'un dérèglement du système nerveux central, survenu au cours du développement sous l'effet de facteurs étiologiques sans doute multiples. Deux postulats sont avancés. Premièrement, les distorsions des échanges avec l'environnement sont sous-tendues par des perturbations peut-être initiales de fonctions neurophysiologiques plus élémentaires, telles la perception sensorielle, la posturo-motricité, l'intention, l'attention. Deuxièmement, les systèmes monoaminergiques centraux, et en particulier ceux médiés par la dopamine, participent aux mécanismes physiopathologiques de l'autisme.
Dans cette hypothèse, nous nous sommes interrogés dans ce travail sur l'existence possible de liens entre, d'une part, les anomalies des fonctions physiologiques de base transparaissant dans le comportement de l'enfant autiste, et d'autre part, les monoamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline et sérotonine) et leurs métabolites, mesurés dans le sang et les urines. A partir d'une population de 39 enfants autistes, notre démarche s'est articulée en quatre parties .
1- Utilisant un outil d'évaluation du comportement autistique, bien validé et éprouvé, l'ECA, nous n'avons pas mis en évidence de corrélation spécifique entre des items susceptibles de pointer un déficit fonctionnel précis et l'une des variables monoaminergiques dosées.
2- Misant qu'une analyse plus fonctionnelle que celle fournie par l'ECA serait davantage apte à circonscrire les fonctions élémentaires perturbées dans l'autisme, nous avons tenté de construire un nouvel instrument, l'EFC 30. Cette nouvelle échelle d'évaluation du comportement ne nous a pas conduit à mettre au jour des liens plus privilégiés entre une monoamine et l'une des 6 fonctions sensées être explorées (Attention, Perception, Association, Intention, Motricité, Communication). La coexistence de corrélations d'un même secteur fonctionnel avec plusieurs monoamines accrédite l'idée que le syndrome autistique résulte, non pas d'un dysfonctionnement isolé d'un seul neurotransmetteur, mais d'un déséquilibre fonctionnel entre plusieurs systèmes de neurotransmission différents, interagissant les uns avec les autres.
3- Devant la fragilité des liens mis en évidence entre les indices périphériques des systèmes monoaminergiques centraux et les signes comportementaux de l'altération de fonctions neurophysiologiques élémentaires, l'intérêt des dosages biochimiques est évalué : - D'une part, une classification hiérarchique ascendante, appliquée à la population de 39 enfants autistes, isole trois sous-groupes, homogènes par l'âge et leurs profils biochimiques, mais aussi tout à fait superposables à ceux identifiés par la même méthode au sein d'une population plus élargie de troubles du développement. Ces résultats suggèrent, premièrement qu'il puisse exister un continuum physiopathologique commun à l'ensemble des troubles du développement de l'enfant, et deuxièmement que d'éventuels liens entre perturbations fonctionnelles et variables biochimiques ne soient délectables qu'à certaines étapes du développement, donc à certains âges. Des groupes d'étude incluant des enfants d'âges trop différents pourraient donc occulter ces liens éventuels. - D'autre part, les taux urinaires d'HVA restent avec l'âge significativement plus élevés chez les enfants autistes que chez les enfants normaux, évoquant un possible retard de maturation des systèmes dopaminergiques centraux.
4- Compte tenu de l'intervention de probables facteurs génétiques dans l'autisme, les techniques de biologie moléculaire ont été appliquées, à titre préliminaire, à l'étude du gène de l'un des récepteurs de la dopamine, le récepteur D3. Aucune différence dans la répartition de la fréquence allélique ou des génotypes ne distingue notre groupe d'enfants autistes de celui de sujets normaux.
Au total, les indices de l'implication des systèmes dopaminergiques centraux dans la physiopathologie de l'autisme ne restent que des éléments de présomption, encore balbutiants, du fait probablement de méthodes utilisées trop approximatives et indirectes. Nos observations amènent cependant à penser, que les troubles du développement, dont l'autisme, doivent se concevoir comme les dysfonctionnements de processus en perpétuel remaniement. Les expressions neurobiologiques, comportementales ou biochimiques, de ces dysfonctionnements varieraient selon les phases du développement cérébral, par conséquent avec l'âge. Dans cette approche développementale, l'intérêt porté aux systèmes dopaminergiques centraux reste valide, si l'on suppute qu'ils peuvent conserver les traces encore explorables des évènements causaux, survenus précocement dans le développement cérébral, qu'ils soient d'origine génétique ou environnementale.